計算藥劑學(xué)：制藥4.0中的人工智能和建模

第1章 計算藥劑學(xué)簡介 001
1.1 藥劑學(xué)研究現(xiàn)狀  002
1.2 什么是計算藥劑學(xué)？  004
1.3 關(guān)于本書  006
參考文獻(xiàn)   007
第2章 人工智能在藥物遞送領(lǐng)域的機(jī)遇與挑戰(zhàn) 009
2.1 引言  010
2.2 機(jī)器學(xué)習(xí)算法  012
2.2.1 線性模型  014
2.2.2 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)  014
2.2.3 深度學(xué)習(xí)  014
2.2.4 遺傳算法  015
2.2.5 模糊神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)  016
2.2.6 支持向量機(jī)  016
2.2.7 決策樹  016
2.2.8 集成學(xué)習(xí)  017
2.3 機(jī)器學(xué)習(xí)在藥劑學(xué)中的應(yīng)用  017
2.3.1 速釋片劑  022
2.3.2 硬明膠膠囊  023
2.3.3 口服緩釋制劑  023
2.3.4 乳液、微乳液和納米乳液藥物遞送系統(tǒng)  024
2.3.5 水凝膠經(jīng)皮給藥系統(tǒng)  025
2.3.6 納米藥物遞送系統(tǒng)  025
2.3.7 固體分散體  028
2.3.8 環(huán)糊精  028
2.4 大模型在藥物發(fā)現(xiàn)和藥物開發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用  029
2.4.1 下游藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)任務(wù)的語言模型預(yù)訓(xùn)練  029
2.4.2 多任務(wù)學(xué)習(xí)和多性質(zhì)預(yù)測的預(yù)訓(xùn)練在藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用  030
2.5 人工智能在臨床與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用  032
2.6 機(jī)遇與挑戰(zhàn)  033
2.7 總結(jié)  035
參考文獻(xiàn)   035
第3章 藥劑學(xué)計算資源 043
3.1 計算藥劑學(xué)的概念  044
3.2 計算藥劑學(xué)數(shù)據(jù)庫  045
3.2.1 數(shù)據(jù)庫技術(shù)推動藥物制劑領(lǐng)域快速發(fā)展  045
3.2.2 藥劑學(xué)數(shù)據(jù)庫資源  046
3.3 藥物制劑計算平臺資源  050
3.3.1 人工智能推動藥物劑型快速研發(fā)和評價  050
3.3.2 計算藥劑學(xué)中的人工智能模型  051
3.3.3 計算平臺/ 網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器  055
3.4 數(shù)據(jù)庫和計算平臺的實現(xiàn)方法  058
3.5 總結(jié)  060
參考文獻(xiàn)   061
第4章 干粉吸入給藥方式的計算機(jī)數(shù)值模擬技術(shù) 063
4.1 引言  064
4.2 離散元法  065
4.3 顆粒團(tuán)聚模擬  066
4.3.1 僅藥物顆粒團(tuán)聚體的形成  066
4.3.2 基于載體的團(tuán)聚體的形成  067
4.4 顆粒團(tuán)聚體解聚模擬  068
4.4.1 空氣動力學(xué)力引起的解聚  068
4.4.2 機(jī)械沖擊引起的解聚  069
4.5 DPI 中顆粒沉積模擬  071
4.5.1 裝置尺度上的DEM-CFD 模擬  071
4.5.2 CFD-DPM 霧化建模  072
4.6 總結(jié)  073
參考文獻(xiàn)  074
第5章 藥物遞送中的分子模擬：一項聚合物保護(hù)修飾的案例研究 079
5.1 引言  080
5.1.1 前藥和納米醫(yī)學(xué)：緩解藥物遞送中的平衡作用  080
5.1.2 藥物遞送中的聚合物  082
5.1.3 機(jī)制闡釋：制藥學(xué)中的生物物理學(xué)范式  087
5.1.4 分子動力學(xué)模擬：一種機(jī)制闡釋的工具  088
5.2 聚合物在藥物遞送中的分子動力學(xué)  模擬  094
5.2.1 基于脂質(zhì)的體系  094
5.2.2 基于聚合物的體系  099
5.2.3 基于蛋白質(zhì)的體系  114
5.2.4 無機(jī)納米顆粒  119
5.3 結(jié)論  124
參考文獻(xiàn)   125
第6章 固體制劑3D 結(jié)構(gòu)研究 151
6.1 引言  152
6.2 固體制劑的結(jié)構(gòu)與研究方法概述  152
6.2.1 固體制劑的結(jié)構(gòu)  152
6.2.2 固體制劑結(jié)構(gòu)的研究方法  153
6.3 同步輻射X 射線顯微斷層掃描成像技術(shù)  154
6.4 基于SR-μCT 的三維結(jié)構(gòu)重建  155
6.4.1 樣品的制備  155
6.4.2 圖像采集和三維重建  157
6.4.3 模型構(gòu)建與分析  158
6.5 三維可視化和定量表征  159
6.5.1 顆粒和顆粒系統(tǒng)的微觀結(jié)構(gòu)  159
6.5.2 固體劑型的靜態(tài)結(jié)構(gòu)和材料分布  162
6.5.3 親水性基質(zhì)片的動態(tài)結(jié)構(gòu)  164
6.5.4 滲透泵片的動態(tài)結(jié)構(gòu)  166
6.6 展望  174
參考文獻(xiàn)   174
第7章 基于非平衡熱力學(xué)模型研究藥物及制劑的溶解機(jī)制 179
7.1 引言  180
7.2 理論基礎(chǔ)和模型  182
7.2.1 相平衡和化學(xué)勢  182
7.2.2 化學(xué)勢梯度模型  183
7.2.3 統(tǒng)計速率理論  184
7.2.4 微擾- 統(tǒng)計締合流體理論（PC-SAFT）  185
7.2.5 用PC-SAFT 計算活度系數(shù)  185
7.2.6 溶解動力學(xué)的計算  186
7.3 實驗方法  186
7.3.1 API 溶解度的測定  186
7.3.2 量熱性質(zhì)的測定  186
7.3.3 API/ 聚合物制劑的制備  187
7.3.4 DSC、XRD 和SEM 表征  187
7.3.5 體外本征溶解動力學(xué)測定  187
7.3.6 紫外- 可見分光光度分析  188
7.4 機(jī)制分析與模型預(yù)測  188
7.4.1 晶體API 的溶解動力學(xué)與溶解機(jī)制  188
7.4.2 API/ 聚合物制劑的溶解動力學(xué)  193
7.5 總結(jié)  202
參考文獻(xiàn)   202
第8章 PBPK 建模在制劑開發(fā)中的應(yīng)用 209
8.1 引言  210
8.2 用于建模的藥代動力學(xué)軟件  210
8.2.1 定量構(gòu)效/ 構(gòu)性關(guān)系（QSAR/QSPR）建模  210
8.2.2 藥物從頭設(shè)計（de novo）和合成計劃  211
8.2.3 使用分子動力學(xué)模擬進(jìn)行藥物制劑設(shè)計  212
8.2.4 基于生理的藥代動力學(xué)模型的制劑開發(fā)設(shè)計  212
8.3 不同類型制劑的建模機(jī)制  213
8.3.1 針對口服固體制劑的模型  214
8.3.2 針對吸入制劑的模型  215
8.3.3 皮膚模型  216
8.3.4 長效注射劑模型  217
8.3.5 不足與改進(jìn)  220
8.4 總結(jié)  220
參考文獻(xiàn)   221
第9章 藥物遞送中的分子建模 225
9.1 引言  226
9.2 分子動力學(xué)模擬的基本原理和分子建模方法  230
9.2.1 分子動力學(xué)模擬的基本原理  231
9.2.2 分子建模  232
9.2.3 分子動力學(xué)模擬  232
9.3 納米顆粒給藥策略中的分子動力學(xué)模擬  233
9.3.1 碳基納米材料  233
9.3.2 硅基納米材料  238
9.3.3 金屬基納米材料  239
9.3.4 其他納米材料  243
9.3.5 分子動力學(xué)在藥物遞送系統(tǒng)中的其他應(yīng)用  245
9.4 總結(jié)  246
參考文獻(xiàn)   247
第10章 基于樹枝狀聚合物的遞送技術(shù)與計算藥劑學(xué)的結(jié)合及其在納米醫(yī)學(xué)時代的潛力 253
10.1 引言  254
10.2 樹枝狀聚合物作為藥物/ 基因遞送系統(tǒng)及其制藥應(yīng)用  256
10.2.1 多功能載體系統(tǒng)  256
10.2.2 增溶劑  262
10.2.3 滲透促進(jìn)劑  266
10.2.4 藥物遞送系統(tǒng)  271
10.2.5 治療劑  275
10.2.6 基因遞送系統(tǒng)  277
10.2.7 樹枝狀大分子在新型冠狀病毒感染中的應(yīng)用  281
10.3 樹枝狀聚合物給藥的計算問題與挑戰(zhàn)  282
10.4 總結(jié)  286
參考文獻(xiàn)   287
第11章 人工智能與計算建模在經(jīng)口吸入藥物研發(fā)中的應(yīng)用 295
11.1 引言  296
11.2 慢性呼吸系統(tǒng)疾病與吸入治療  296
11.2.1 慢性呼吸系統(tǒng)疾病  296
11.2.2 吸入治療  296
11.2.3 吸入給藥裝置  297
11.3 計算建模簡介  298
11.3.1 計算流體力學(xué)模型  298
11.3.2 生理藥代動力學(xué)模型  298
11.3.3 人工智能模型  299
11.3.4 計算模型的驗證與確認(rèn)  300
11.4 計算模型在吸入裝置與制劑研發(fā)過程中的應(yīng)用  301
11.4.1 計算模型在霧化器研發(fā)過程中的應(yīng)用  301
11.4.2 計算模型在pMDI 研發(fā)過程中的應(yīng)用  301
11.4.3 計算模型在SMI 研發(fā)過程中的應(yīng)用  302
11.4.4 計算模型在DPI 研發(fā)過程中的應(yīng)用  302
11.4.5 計算模型在吸入藥物制劑研發(fā)過程中的應(yīng)用  303
11.5 計算模型在吸入藥物藥效評價中的應(yīng)用  304
11.5.1 藥物沉積的預(yù)測模型  304
11.5.2 吸入藥物吸收與溶出的PBPK建模  306
11.6 計算模型在慢性呼吸系統(tǒng)疾病管理中的應(yīng)用  308
11.6.1 基于吸入藥物裝置的電子檢測設(shè)備  308
11.6.2 患者依從性的改善  309
11.6.3 吸入?yún)?shù)的測量  309
11.6.4 急性加重的預(yù)測模型  310
11.7 當(dāng)前挑戰(zhàn)與未來  310
11.8 總結(jié)  312
參考文獻(xiàn)   312
第12章 使用3D 打印技術(shù)的數(shù)字處方開發(fā)：人工智能與建模 319
12.1 引言  320
12.2 藥物制劑處方中的3D 打印方法  321
12.2.1 擠出法  322
12.2.2 粉末法  322
12.2.3 液體法  323
12.2.4 板材層壓法  323
12.3 使用3D 打印技術(shù)實現(xiàn)新穎的片劑結(jié)構(gòu)  323
12.3.1 使用3D 打印技術(shù)構(gòu)建獨(dú)特的片劑外部幾何結(jié)構(gòu)  323
12.3.2 使用3D 打印技術(shù)構(gòu)建獨(dú)特的片劑內(nèi)部幾何結(jié)構(gòu)  324
12.4 使用3D 打印進(jìn)行處方開發(fā)的人工智能  325
12.4.1 輔料選擇  325
12.4.2 使用3D 打印的制劑開發(fā)  325
12.5 使用3D 打印進(jìn)行處方開發(fā)中的數(shù)學(xué)建模  329
12.5.1 預(yù)測可打印性  329
12.5.2 溶出曲線預(yù)測  330
12.6 3D 打印處方源于設(shè)計  335
12.6.1 3D 打印處方源于設(shè)計（3DFbD?）的方法  335
12.6.2 3DFbD? 對質(zhì)量源于設(shè)計的貢獻(xiàn)  336
12.7 總結(jié)  337
參考文獻(xiàn)   338
第13章 專家系統(tǒng)在藥物處方工藝設(shè)計中的研究與應(yīng)用 341
13.1 引言  342
13.2 專家系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)  343
13.2.1 數(shù)據(jù)庫  343
13.2.2 規(guī)則庫  346
13.2.3 推理引擎  347
13.2.4 用戶界面  349
13.3 應(yīng)用  350
13.3.1 SeDeM 專家系統(tǒng)  353
13.3.2 中藥質(zhì)量控制專家系統(tǒng)  356
13.4 總結(jié)  362
參考文獻(xiàn)   363
第14章 固體片劑藥物生產(chǎn)工藝研發(fā)及其多尺度模型 369
14.1 引言  370
14.2 片劑的藥物制造過程  371
14.3 計算模型  373
14.4 研究案例  379
14.4.1 謝菲爾德大學(xué)的中型試驗工廠  379
14.4.2 連續(xù)直接壓片過程的模擬  380
14.5 總結(jié)  383
參考文獻(xiàn)   384
第15章 藥物開發(fā)中的機(jī)器學(xué)習(xí) 387
15.1 引言  388
15.2 制藥材料科學(xué)  389
15.2.1 與制藥相關(guān)的數(shù)據(jù)庫實例  389
15.2.2 模擬  391
15.3 產(chǎn)品設(shè)計  392
15.4 藥品制造  394
15.4.1 過程數(shù)據(jù)和預(yù)測模型  394
15.4.2 作為數(shù)據(jù)源的過程分析  395
15.4.3 與個性化藥品生產(chǎn)系統(tǒng)有關(guān)的方面  396
15.5 制藥環(huán)境中的分析化學(xué)  397
15.6 總結(jié)  397
參考文獻(xiàn)   398
第16章 生物醫(yī)藥專利大數(shù)據(jù)分析及應(yīng)用 401
16.1 引言  402
16.1.1 專利數(shù)據(jù)的應(yīng)用現(xiàn)狀  402
16.1.2 專利數(shù)據(jù)在生物醫(yī)藥研究中的應(yīng)用  402
16.1.3 概念框架  403
16.2 專利格局分析  403
16.2.1 數(shù)據(jù)收集和標(biāo)準(zhǔn)化處理  404
16.2.2 文獻(xiàn)計量分析  404
16.2.3 專利格局分析標(biāo)準(zhǔn)  404
16.2.4 專利檢索數(shù)據(jù)庫  406
16.3 從專利數(shù)據(jù)中挖掘化學(xué)信息  407
16.3.1 專利中的化學(xué)信息  407
16.3.2 化學(xué)信息數(shù)據(jù)挖掘方法  408
16.3.3 專利化學(xué)信息數(shù)據(jù)庫  410
16.3.4 常用OCSR 工具比較  411
16.4 從專利數(shù)據(jù)中挖掘生物信息  411
16.4.1 專利中的生物信息  411
16.4.2 生物序列專利挖掘方法  412
16.4.3 專利生物信息數(shù)據(jù)庫  414
16.4.4 專利中抗體序列數(shù)據(jù)挖掘—案例介紹  417
16.5 藥劑學(xué)專利數(shù)據(jù)挖掘  418
16.5.1 藥劑學(xué)專利分析  418
16.5.2 藥劑學(xué)專利數(shù)據(jù)挖掘  419
16.6 實際操作及相關(guān)問題  420
16.6.1 專利檢索數(shù)據(jù)庫  421
16.6.2 化學(xué)信息數(shù)據(jù)庫  423
16.6.3 生物信息數(shù)據(jù)庫  424
16.6.4 現(xiàn)有專利數(shù)據(jù)庫面臨的挑戰(zhàn)  428
16.6.5 生物醫(yī)藥專利分析流程  429
16.7 總結(jié)  430
參考文獻(xiàn)   430
第17章 模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)（MIDD）監(jiān)管要求與思考 435
17.1 MIDD 發(fā)展的驅(qū)動力  436
17.2 建模方法的監(jiān)管指南  438
17.2.1 E-R 模型或PK/PD 模型  438
17.2.2 Pop-PK 模型  438
17.2.3 PBPK 模型  439
17.2.4 計算流體動力學(xué)建模和其他建模技術(shù)  440
17.3 關(guān)于MIDD 的一些新思考  440
17.3.1 PBPK 模擬用于體內(nèi)試驗的豁免  440
17.3.2 通過PK 相關(guān)的模擬以減輕BE研究的負(fù)擔(dān)  442
17.3.3 機(jī)器學(xué)習(xí)及其統(tǒng)計方法的應(yīng)用  444
17.3.4 監(jiān)管部門正努力促進(jìn)MIDD 的應(yīng)用  444
17.4 我國在定量藥理學(xué)方面的進(jìn)展  445
17.5 總結(jié)  446
參考文獻(xiàn)   446